编者按

单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术通过高分辨率的基因表达模式分析，揭示了共济失调-毛细血管扩张症（A-T）患者小脑和前额叶皮层的特异性转录变化，特别是小胶质细胞的显著活化和对神经元的细胞毒性升高。这项研究不仅为理解A-T的病理机制提供了新的视角，也为未来的治疗策略开发提供了宝贵的线索。快来探索单细胞测序的力量，揭开生命科学领域更多未知的秘密吧！

研究背景

A-T是一种由ATM基因突变引起的遗传病，导致神经系统退化和运动协调障碍。为深入了解其分子机制，研究者利用snRNA-seq分析了A-T患者的小脑和前额叶皮层的转录组变化，发现小胶质细胞在A-T中显著活化，表现出促炎性特征，增加了对神经元的细胞毒性，进一步影响了神经元的健康。这项研究强调了胶质细胞活化与神经元损伤之间的重要联系，为A-T的治疗带来了新的研究方向。

文章详情

文章题目：ATM缺乏诱导的小胶质细胞活化促进共济失调毛细血管扩张症中的神经退行性变
发表时间：2024年第一季度
期刊名称：Cell Reports
影响因子：75
实验平台：单细胞核转录组测序
DOI：10.1016/j.celrep.2023.113622

研究结果

研究者利用snRNA-seq技术对A-T患者的小脑和前额叶皮层进行了分析，揭示了特异性的转录变化。与对照组相比，A-T患者的这两个区域显示出显著的细胞类型特异性基因表达差异。

在小脑中，snRNA-seq技术重现了神经病理特征，并发现胶质细胞群体显著增加，星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞的数量均高于对照组。单基因的小脑疾病基因主要富集在浦肯野细胞和颗粒细胞中，强调了细胞类型特异性基因表达的重要性。

研究还发现，A-T小脑细胞类型的转录失调特别影响钙信号通路。GO富集分析显示，浦肯野细胞中下调的基因显著富集于钙相关通路，暗示ATM功能丧失可能导致钙稳态异常，并引发浦肯野神经元的异常放电和共济失调特征。

此外，A-T小脑小胶质细胞表现出显著的活化特征，尤其在炎症过程和神经元死亡相关基因表达方面上调。进一步的分析还显示A-T小胶质细胞表达了诸如C1QA、C1QB、C1QC和C3等活化标志物，这些特征类似于阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

通过iPSC衍生模型的实验，研究者发现A-T小胶质细胞表现出内在激活特征，分泌促炎性细胞因子，增加了对神经元的细胞毒性，表明其促炎性作用可能增强了对神经元的伤害。

主要结论

本研究强调了胶质细胞在A-T中的重要作用，同时揭示了靶向A-T病理机制的新机会。在生物医疗领域，人生就是博-尊龙凯时将持续关注这一领域的进展，以推动针对神经退行性疾病的创新疗法发展。